Но к счастью Джонни быстро нашел себе другое увлечение и всерьез заболел музыкой: мать купила ему недорогую электрогитару и Депп, самостоятельно освоив инструмент, начал играть в одной из любительских групп.
Выступая в местных барах и клубах молодые рокеры начали зарабатывать свои первые гонорары, а Джонни даже всерьез стал подумывать о продолжении музыкальной карьеры. Однако дела у группы шли неважно, ребятам приходилось зарабатывать себе на жизнь подрабатывая то тут, то там, и в конце концов коллектив закончил свое существование, так и не достигнув особой популярности.
Примерно в это же время Депп женился на некоей Лори Эллисон (их брак продлился около 2х лет), которая познакомила его с Николасом Кейджем. Внешность Деппа, его взгляд и манера держаться произвели впечатление на Николаса и он познакомил Джонни со своим агентом. В результате, будущий секс-символ получил свою первую небольшую роль в картине Уэйса Крейвена "Кошмар на улице Вязов" Nightmare on Elm Street. Свои первые актерские гонорары Депп потратил на столь необходимые ему в то время уроки актерского мастерства, после чего ему удалось получить небольшую роль в Оскароносной драме Оливера Стоуна "Взвод" Platoon
Продолжая набираться опыта, снимаясь в кино и на телевидении, в свободное время актер играл в музыкальной группе Rock City Angels. Вскоре после окончания съемок "Взвода" Деппу была предложена роль одного из детективов, работающих под прикрытием в школах и борющихся с молодежной преступностью в телесериале 21 Jump Street, однако актер посчитал себя выше участия в телепостановках и первоначально отказался от участия в проекте. На эту роль был взят кто-то другой, однако он видимо чем-то не устроил руководителей студии, которые через некоторое время все равно обратились с повторным предложением к Деппу. На этот раз агенты Джонни сумели уговорить его согласиться, мотивируя это тем, что сериал скорее всего не протянет и больше года, после чего можно будет вернуться в большое кино, однако их ожиданиям не суждено было сбыться. Сериал стал хитом, а Депп - любимцем публики, в результате чего его возвращение на большой экран пришлось отложить аж на три года - в 1990 вышли картины "Эдвард Руки-Ножницы" Edward Scissorhands Тима Бертона, и Плакса Cry-Baby с Джонни в главной роли.
На съемочной площадке "Эдварда Руки-Ножницы" у актера завязался роман с партнершей по фильму - Вайноной Райдер, продлившийся около трех лет и закончившийся громким разрывом - Деппу даже пришлось исправить свою татуировку "Winona Forever" на "Wino Forever"
Несмотря на частые скандалы и проблемы в личной жизни, кинокарьера Джонни складывалась все более и более удачно - роли в картинах "Что Гложет Гилберта Грейпа?" What's Eating Gilbert Grape? и Arizona Dreaming, были неплохо оценены критиками; затем последовала еще одна совместная работа с Тимом Бертоном - лента "Эд Вуд" Ed Wood, за которую актер Мартин Ландау был удостоен премии "Оскар".
Вышедшая на экраны в 1995 году романтическая лента "Дон Жуан Де Марко" Don Juan DeMarco, в которой Депп составил великолепный экранный дуэт с Марлоном Брандо, не пользовалась большой популярностью у зрителей, в то время как "Мертвец" Джима Джармуша был признан одним из самых выдающихся киношедевров за последние 20 лет, закрепив за Деппом репутацию одного из самых талантливых молодых актеров.
Расставшись в 1998 году с моделью Кейт Мосс, роман с которой длился около 4 лет, Джонни вскоре познакомился на одной из светских вечеринок с молодой французской певицойактрисой Ванессой Паради, и был покорен ею раз и навсегда. Возлюбленные переехали во Францию для того, чтобы начать там новую жизнь, а через некоторое время у них родилась дочь Лилли Роуз Мэлоди Депп.
Конец 90-х годов ознаменовался для Джонни рядом необычных, непохожих одна на другую ролей: он поразил всех своим безумным перевоплощением на пару с Бенисио Дель Торро в кислотно-галюциногенной ленте Терри Джиллиама "Страх И Ненависть В Лас-Вегасе" Fear And Loathing In Las Vegas, затем он превратился в мрачного книготорговца в поисках сатаны в мистическом триллере Романа Полянского "Девятые Врата" 9th Gate, в том же 1999 году на экраны вышла "научно-фантастичаская поделка" под названием "Жена Астронавта" Astronaut's Wife, The, не принесшая ничего, кроме разочарования, а также безумно красивая "Сонная Лощина" Тима Бертона, ставшая еще одной удачной совместной работой Деппа с этим режиссером.