Родился в Буэнос-Айресе в семье испано-язычных латиноамериканцев и англоязычных выходцев из Шотландии. Учился в Академии художеств в Буэнос-Айресе (1938-42), в конце 40-х годов изучал философию и логику в Швейцарии. В 1954 году покидает Аргентину. С 1954 по 1967 год он - преподаватель (отделение визуальных коммуникаций), а за тем и руководитель Высшей школы формообразования в Ульме. В 1965-м преподавал в британском Королевском колледже искусств, в 1966-м - в Принстонском университете, позднее (1968-70) возглавлял кафедру Архитектурной школы при университете.
В 1967- 69 годах был президентом ИКСИД. В 1967-м принимает подданство Италии. Преподавал в Болонском университете и Миланском политехническом институте. Автор большого числа картин, дизайнерских разработок, статей и книг по вопросам теории культуры и дизайна.
Творческая деятельность Мальдонадо началась в конце 40-х годов в рамках молодежного движения протеста в Аргентине, выступавшего против „пассивного отражения жизни". Вместе с авторами „Манифеста изобретательства" (1946) Мальдонадо видел цель творчества в моделировании новой реальности, активно воздействующей на повседневную жизнь. Для его ранних теоретических взглядов характерно увлечение опытом и эстетикой конструктивистов, теорией искусства как жизнестроения, творчеством В. Маяковского. В начале 50-х годов участвовал в издании авангардистского аргентинского журнала „Nuova Vision" („Новое видение"), где опубликовал серию статей о значении европейского движения „за конкретное искусство", о традициях Баухауза, голландской группы „Стиль".
Наиболее полно взгляды Мальдонадо на возможности и методы дизайна были выражены в период, когда он был ректором Ульмской школы (1964-66). Как педагог Мальдонадо большое внимание уделяет соединению в дизайне научно-технического прогресса и эстетики. Вместе с тем он пытается выявить особенности дизайна как общественного явления, активной социальной силы, воздействующей на сознание людей и на организацию окружающей среды. Чтобы повлиять на жизнь, дизайнеры должны использовать, прежде всего, возможности большой индустрии, укрупнять цели дизайна. Отсюда вытекает и тактика дизайнерской деятельности: сталкиваясь с требованиями конкуренции и другими особенностями капиталистического производства и потребления, дизайнер должен освоить все инструменты воздействия на них - прагматические, коммерческие, эстетические - и подчинить их главной, культурно-гуманистической цели.
Мальдонадо ввел и развил принцип системного подхода в дизайне, исследовал связи дизайна и науки в контексте теории информации, экспериментальной эстетики, теории деятельности. Он разработал теорию уровней сложности проектируемых изделий - от чашки до вертолетов и ЭВМ. В практической работе дизайнера Мальдонадо считал необходимым широко использовать такие математические дисциплины, как теория соединений (в области агрегатирования станков из унифицированных узлов и координации модульных размеров), групповая теория (теория симметрии и управляющих сеток), теория кривых (математическая разработка переходов и преобразований), геометрия многогранников (конструирование правильных и неправильных форм), топология (метрическое и аметрическое построение объектов) и т. д. Ему принадлежит вклад в развитие теории „структурной комплексности" (совместно с А. Молем), в рамках которой отдельные технические объекты рассматриваются как системы, состоящие из подсистем, членящихся, в свою очередь, на элементы. Однако кроме расчленения необходимы были еще анализ и синтезирование связей, что вызывало необходимость создания систем более высокого уровня. Разработка системного подхода осталась незавершенной и была прервана в годы кризиса Высшей школы формообразования в Ульме.
В книге „Надежда на проектирование. Среда и общество", подытожившей дискуссии о социальной роли проектирования 60-х годов, Мальдонадо выступил против так называемых „новых левых", отрицавших не только самоценность культуры как феномена, но и вообще позитивное значение любой созидательной деятельности. Он доказывал, что „новые левые" больше любят сам бунт, чем мир, который должен обновиться в результате бунта. Изменить же мир, считал он, можно лишь с помощью опережающего проектирования на основе теории управления, культурного прогнозирования, социоэкологии.
С 1976 по 1980 год Мальдонадо был главным редактором крупнейшего итальянского журнала по проблемам архитектуры и дизайна „Casabella". Он опубликовал в эти годы большое число собственных статей по проблемам культуры и ввел в журнале методологически заостренные рубрики по актуальным проблемам архитектуры и дизайна, способствуя их творческому сближению.
В 80-х - начале 90-х годов Мальдонадо обращается к философско-культурологическим проблемам современности и европейской истории. Им посвящены его курсы лекций в Болонском университете и в Миланском политехническом институте, статьи и книги, выходящие в основном на итальянском языке.
Как дизайнер-практик Мальдонадо известен проектами в области дизайн-графики, и особенно разработки визуальных символов для электроники. В качестве руководителя многих студенческих и дипломных работ он принимал участие в проектировании тракторов малой мощности, приборов, электронного оборудования. Его стиль отличается жестко-геометрическими формами, четкой проработкой графических деталей и изысканной суховатостью.