Продолжая учебу уже во Флориде, Снайпс вступил в уличную театральную труппу Struttin' Street Stuff, развлекавшую своими выступлениями прохожих. Закончив колледж, Уэсли отправился обратно в Нью-Йорк, где продолжил свое образование в государственном университете. Параллельно он подрабатывал, участвуя в различных театральных постановках и снимаясь в рекламных роликах.
На одном из прослушиваний, судьба улыбнулась Снайпсу и его выбрали для участия в футбольной ленте Голди Хоун «Дикие Кошки» Wildcats
После нескольких проходных ролей в «Золотых Улицах» Streets of Gold, 1987 и «Критическом Состоянии» Critical Condition Снайпс блеснул в совершенно неожиданной ипостаси – он сыграл главную роль, если можно так сказать, в клипе Майкла Джексона «Bad», режиссером которого стал сам Мартин Скорцезе. Его энергетика не осталась незамеченной – режиссер Спайк Ли пригласил Снайпса на главную роль в ленте «Блюз о лучшей жизни» «Mo' Better Blues», рассказывающей историю нескольких друзей-музыкантов. Кроме того, примерно в том же году, Снайпс отличился в еще одной спортивной ленте, на этот раз бейсбольной, - «Высшая Лига» Major League
1991 год стал весьма успешным для актера. Снайпс сыграл безжалостного наркобарона Нино Брауна в ленте New Jack City, а также сыграл в «Лихорадке Джунглей» «Jungle Fever» Спайка Ли. Фильмы The Waterdance и White Men Can't Jump закрепили этот пусть небольшой, но успех. Портфолио актера было уже достаточным для того, чтобы студии начали брать его в высокобюджетные ленты, предлагая нормальные гонорары. Так, дверь в мир экшна открыл для актера фильм «Пассажир N57» Passenger 57, где Снайпс продемонстрировал наличие мышц и блеснул боевыми навыками.
По мере роста популярности актера, его начали ставить в пару с более именитыми звездами – в 1993 году он сыграл с Шоном Коннери в «Восходящем Солнце» Rising Sun, составил компанию Сильвестру Сталлоне в «Разрушителе» и, спустя 3 года, Роберту Де Ниро в «Фанате».
На протяжении всех этих лет Снайпс пытался подыскивать себе не только экшн-фильмы, но и более драматические роли. В 1997 году он сыграл с Настасьей Кински в мелодраме «Свидание На Одну Ночь» One Night Stand, и за эту роль был удостоен премии на Венецианском кинофестивале.
Сыграв с Томми Ли Джонсом в «Служителях Закона» U.S. Marshals, Снайпс обратился к образу, с которым его имя неразрывно ассоциируется последние годы – охота за вамирами в экранизации комиксов компании Marvel принесла ему небывалую популярность – первый Блэйд собрал в мировом прокате более 130 млн долларов, после чего в производство были запущены еще два продолжения.
В 1998 году Снайпс был удостоен звезды на Голливудской Алее Славы.
Однако за исключением Блэйда, последние ленты Снайпса не могут похвастаться успешной судьбой в прокате – «Искусство Войны» Art Of War провалился в прокате, собрав всего 40 млн долл при бюджете в 60 млн., «Обсуждению Не Подлежит» Undisputed также стартовал не очень удачно – сборы составили около 15 млн при бюджете в 20 млн. долл.
А «Блэйд», при каждом выходе на экраны собиравший неплохую кассу, похоже, исчерпал себя – третий фильм, завершающий трилогию, выпущенный на экраны в 2004 году не оправдал ожиданий поклонников – виной этому по большей части стал новый режиссер Дэвид С. Гойер, написавший сценарий для первых двух лент и сменивший в режиссерском кресле Гильермо Дель Торо. Гойер не очень удачно сменил акценты и сделал из мрачного экшна, коим был первый фильм, ленту-насмешку, смотреть которую без ехидной гримасы практически невозможно.
В 2005 году на экраны выходит целых три фильма с участием Снайпса (Chaos, 7 Seconds and John Doe), однако сказать сейчас, какого масштаба будут данные проекты и увидит ли их российский зритель, весьма затруднительно.