Впервые он появился на экране в 12 лет в рекламе Макдональдса, где сыграл роль юного официанта, обслуживавшего Майкла Джордана. Первое приглашение сняться в кино Крис получил в 17 лет. Он сыграл непослушного сына-подростка Джессики Ланж в фильме "Люди не уезжают" (1990). Через год поступило предложение от Тони Ричардсона на участие в фильме "Синее небо", где его партнершей вновь была Джессика Ланж. Но проект, который принес Ланж "Оскара", был реализован только через три года. Когда О'Доннеллу исполнился 21 год, он снялся вместе с монстром киноиндустрии Аль Пачино в фильме "Аромат женщины" (1992), где сыграл примерного школьника, нанятого, чтобы вести слепого Аль Пачино через Нью-Йорк. Потрясающий кассовый успех фильма, и одобрение его именитыми кинокритиками принесли актеру премию "Золотой Глобус" и награду Чикагской академии кинокритиков в номинации "Самый многообещающий актер года". Этот фильм обрек Криса стать актером одного стереотипа - стереотипа правильного парня. Таким он был в фильмах "Жареные зеленые помидоры" (1991), "Школьные связи" (1992) и "Три мушкетера" (1993). Последний является самой известной экранизацией знаменитого романа Александра Дюма, любимого миллионами читателей. Настоящая любовь и опасные приключения, о которых другие только мечтают, стали для мушкетеров буднями. Кифер Сазерленд (Атос), Чарли Шин (Арамис), Крис О'Доннелл (Д'Артаньян) и Тим Карри (Портос) - истинные рыцари без страха и упрека. Захватывающие погони, виртуозные трюки, поединки на шпагах, красочные костюмы и зажигательный юмор отличают эту версию бессмертной истории о Д'Артаньяне и трех мушкетерах. В фильме звучит знаменитая песня "All for love" в исполнении Брайана Адамса, Рода Стюарта и Стинга. Успех, достигнутый Крисом в этом фильме, заключается в том очаровании, которым О'Доннелл наделил сыгранный им образ юного Д'Артаньяна, поскольку его прочтение этой роли было именно таким, каким жаждал увидеть его Голливуд.
В 1995 году О'Доннелл снялся в ролях второго плана в двух игровых фильмах: романтической комедии "Круг друзей", повествующей об Ирландии 50-х годов, и современной драме "Безумная любовь", в которой О'Доннелл и Дрю Бэрримор сыграли влюбленную пару. Затем актер закрепил за собой статус киноидола в третьей части эпопеи о Бэтмене - "Бэтмен навсегда". В нем Крис сыграл талантливого акробата Дика Грейсона, который вместе с Бэтменом борется с преступным миром. Во время съемочного процесса "Бэтмена" актер посещал вечерние занятия, чтобы завершить свое обучение и получить от Бостонского колледжа диплом об окончании им курса маркетинга.
Следующим проектом актера должна была стать экранизация книжки комиксов, составивших сценарий фильма "Люди в черном". В паре с Томми Ли Джонсом О'Доннелл должен был играть таинственного исследователя НЛО. Но кинокомпания "Warner Brothers" назначила начало съемок на то время, когда Крис должен был сниматься в "Бэтмене и Робине", согласие на съемки, в котором он дал раньше. Работать одновременно в двух проектах он не мог, да и не слишком сильно желал играть роль второстепенного персонажа…
В 1996 году О'Доннелл был назван журналом "People" одним из 50-ти наиболее красивых людей на земле. В декабре того же года актер, наконец-то решился сделать предложение своей давней подруге Каролине Фентресс - учительнице начальной школы и сестре своего друга по колледжу. Вспоминая о своей помолвке, Крис рассказывал: "Мне хотелось, чтобы предложение брака прошло гладко, но, когда наконец-то настал подходящий момент, все мое красноречие куда-то испарилось. Я видел, что Каролина готова к романтическому разрешению наших отношений, но я хотел удивить ее. Однажды я встретил ее после занятий в школе и подвез домой. Потом мы сидели у нее какое-то время, не говоря ни слова. Она начала листать один из женских журналов и, когда дошла до кольца, которое ей понравилось, показала его мне и спросила, что я о нем думаю. Настал подходящий момент, которого я долго ждал. Я выхватил из кармана кольцо, которое я носил с собой в течение нескольких месяцев, и сказал, что, по-моему, мое кольцо выглядит гораздо более красивым…"
19 апреля 1997 года мисс Каролина Фентресс стала миссис Крис О'Доннелл. Еще одним из знаменательных событий этого года стало для актера создание в союзе с "Warner Brothers" собственной кинокомпании "George Street Pictures".
1999 год принес Крису роль в фильме "Холостяк", в котором он выступил еще и как продюсер. В этой комедии он играет Джимми Шеннона, молодого человека, который должен жениться за 24 часа или потерять наследство размером в 100 миллионов долларов. Проблема главного героя заключается в том, что предложение, сделанное им своей давней подруге (ее роль играет Рене Зельвегер), было настолько ужасно, что она оставила город…
А 3 сентября 1999 О'Доннелл стал папой. У него родилась дочь Лили Энн. Малышка увидела свет в Новой Зеландии, потому что там полным ходом шел процесс подготовки к съемкам триллера в жанре экшн - "Вертикальный предел" (2000). Режиссером головокружительного блокбастера года стал создатель фильма "Маска Зорро" Мартин Кэмпбелл. В течение пяти недель Крис упорно тренировался, чтобы обрести лучшую форму. Этот фильм стал одним из самых запоминающихся событий в кинематографическом мире в 2000 году. Почему? Это беспрецедентный фильм с рискованными съемками и настолько сложными и виртуозными спецэффектами, что они казались неосуществимыми даже при современном техническом прогрессе. Группа альпинистов оказалась погребенной заживо в расщелине у вершины К-2, второй после Эвереста горы мира. На такой высоте им оставалось жить считанные часы. Шестеро отчаянных смельчаков решают подняться на роковую отметку, чтобы вызволить несчастных из ледяной могилы. Но для этого им придется обогнать свою главную соперницу, которая уже спускается по склонам удушающим холодом и неожиданными лавинами - саму смерть...
Многие спрашивали Криса: "Зачем весь этот риск, когда вы могли только сидеть и ждать "Холостяка-2"? На что он отвечал: "Я ждал бы слишком долго. А если серьезно, то сценарий сразу мне понравился, да и возможность работать с Мартином Кэмпбеллом привлекла. Это была настолько захватывающая роль, что я действительно не думал об опасности".
Прошедший год был поистине одним из самых счастливых в жизни О'Доннелла. В октябре у него родился сын - Кристофер Юджин-младший.
Как уже успели убедиться поклонники актера, О'Доннелл остается правильным парнем и в реальной жизни. Он все еще живет в родном Чикаго и поддерживает теплые отношения со своими старыми друзьями. Сейчас готовится к выходу на экран фильм "29 пальм" (2001), в котором Крис отошел от привычного образа положительного героя и сыграл профессионального киллера. Можно с полным основанием утверждать, что и этот образ займет свое почетное место в галерее лучших достижений мирового кинематографа.